这一波delta疫情过后，欧洲/美国社会中的大部分人已经通过自然感染和疫苗获得了新冠病毒的抗体，这样疫情就算从pandemic进入了endemic，新冠病毒也就成为了长久流传于人类社会中的第四种冠状病毒。那么endemic阶段的疫情是个什么样子呢？我们是不是很快就可以恢复疫情之前的样子？这里我推荐读一下Trevor Bedford的这个Twitter thread
https://twitter.com/trvrb/status/1448297981279617027
简单的说就是在endemic阶段的新冠疫情仍然是一个重大的威胁，因为（1）新冠delta的R0高达6-10，不怕高温，而且有通过气溶胶长程传播的能力（2）新冠病毒的突变速度低于流感，但仍然很快，（3）delta的潜伏期很短，需要鼻粘膜里有足够的抗体才能完全避免感染，所以不管是自然感染还是疫苗都不可能长久地阻断所有感染。对健康的年轻人来说，疫苗/自然感染所诱导的免疫记忆和T细胞免疫可以长久地降低重症的发病率，但是有大量老年人和免疫有缺陷的人群仍然会受到新冠病毒的严重威胁，前几天刚刚去世的鲍威尔就是个典型。通过和流感以及其余三种HCoV的比较，Trevor Bedford的估计是由于病毒的持续突变和抗体随时间的减少，今后每年仍然会有20%到30%的人感染新冠病毒，所以即使有了疫苗/自然感染带来的免疫和新一代抗病毒药物的帮助，新冠病毒仍然会造成每年4万-10万人的死亡，继续对医疗系统造成巨大的压力。
有一句他没说的话是，因此，戴口罩，减少室内聚集，定期测试这样的NPI（非药物干预）手段会长久存在于人类社会，当然NPI手段也可以包含对个人隐私侵犯比较大的东西，比如疫苗护照，contact tracing，全民手机定位，封楼封城等等等等，这就和各个国家的价值观有关了。在更长的时间段内（几十年），现存的高危人群会慢慢减少，最终新冠就像另外三种HCoV一样，每个人都从儿童时期开始就反复接触这个病毒，被病毒反复刺激的免疫记忆能够使整体的重症和死亡率低到一个社会可以接受的程度。
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我们健康的年轻人要不要打第三针， 还有要不要给小孩接种疫苗，和这个未来endemic的图景是密切相关的。因为不管是疫苗还是自然感染，减少感染的效果几乎全部来自上呼吸道粘膜里面已有的抗体，等到免疫记忆反应过来产生新的抗体的时候病毒早就复制完一波传出去了。抗体包括粘膜里的IgA（其实疫苗诱导的IgA是比较少的）和血清里面扩散过去的IgG，而一段时间不接触抗原的话抗体会自己慢慢的减少。目前一般认为1：100的中和滴度可以阻断大部分感染（也就是稀释过100倍的血清还可以中和50%以上的病毒），这是个非常高的数值，作为对比，1：4的中和滴度就可以提供对polio virus足够的保护。疫苗是不是完全不防感染？当然不是，打过疫苗的人感染率更低，如果被感染了传染性也更低，但问题是delta传染性足够强，平均一个人能传6-10个，就算打了疫苗减少了一些感染，这个病毒仍然有能力一直扩散到endemic，不会直接被疫苗给清零。关于疫苗breakthrough case的传染力到底怎么样，推荐下面这篇英国14万人contact tracing的文章。对于Alpha变种来说，Pfizer减少82%的传染能力, AZ减少63%；对于Delta变种来说Pfizer减少65%, AZ减少36%，但是减少的程度随时间不断降低。这个水平显然是不可能把delta清零的。
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.09.28.21264260v1.full.pdf
所以说，通过全体接种疫苗来保护新冠高危人群非常困难，年轻人第三针/儿童疫苗的考虑应该主要以接种者本人的risk vs benefit为准。如果在美国社会通过每年全民强制一次疫苗来保护高危人群的话，会遇到巨大的阻力，最终影响整个社会对其他所有疫苗的接受程度。有些病毒比如说麻疹需要90%以上的接种率才有用，而麻疹同样是个非常危险的烈性传染病。现在绝大多数人对麻疹的免疫力来自半个世纪前的一个减活毒株，其实并不是那么坚不可摧，如果因为新冠疫苗的各种misinformation导致MMR的接种率下降最终搞出麻疹大流行的话，其实是一件很危险的事情。更不要说现在是否反对口罩/疫苗已经成了检测极右翼团体忠诚度的标准，包括我一些同事在内的很多科研人员已经因此受到过反疫苗人士的骚扰和威胁，继续这么政治化下去更糟糕的事情还在后面呢。(Nature：15%的科研人员遭受过因为和新冠疫情有关的死亡威胁 https://www.nature.com/articles/d41586-021-02741-x）
我个人会在明年开学之前打第三针，减少和学生之间的交叉传染，今年冬天也会给我家娃打新冠疫苗，但是我认为不应该无差别的强制所有人接种第三针，也不应该强制所有未成年人接种新冠疫苗。除了health care worker这些容易把病毒传给高风险人群的行业以外，公共卫生层面的fully vaccinated应该就是两针，接下来的booster shot和每年的流感疫苗一样，鼓励自愿接种但是不应该强制。
最后补充一篇Moderna的研究结果，接种疫苗一年后给猴子用delta攻毒，鼻子里滴病毒然后气管插管往肺里灌病毒。这个时候猴子血液里面的抗体水平已经很低了。实验的结论是疫苗在一年后对上呼吸道的作用保护有限，但是再次接触病毒之后的免疫记忆仍然能够很好的保护猴子的下呼吸道。
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.23.465542v1.full.pdf
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那么儿童疫苗的risk vs benefit到底是什么样的呢？简单说就是三点，1，新冠对未成年人的威胁大于流感但是在一个级别上，2，新冠对没打疫苗的未成年人的威胁大于打过疫苗的30-40岁成年人，但是小于打过疫苗的40-50岁成年人，3，疫苗的收益大于风险。
对于第一点，最近几年每年的pediatric flu deaths大概在200人左右，而新冠最近两年来造成了600多pediatic death，所以新冠死亡人数确实更高，但是基本上在一个级别上。流感一样有一堆的后遗症和并发症，一个pediatric flu/covid death的背后有大量住院病例，我认为从死亡率来比较新冠和流感是合适的。
https://data.cdc.gov/NCHS/Provisional-COVID-19-Deaths-Focus-on-Ages-0-18-Yea/nr4s-juj3
对于第二点，直接看下面的图。打过疫苗的80岁以上人群住院风险是没打过疫苗的未成年人的十几倍。
对于第三点，可以参考Pfizer给FDA的材料，以及FDA自己的分析（下面两个文件），明天（26日）FDA panel会讨论5-11岁儿童新冠疫苗的问题，有兴趣的可以去听听。Pfizer 10微克疫苗在5-11岁人群中的有效率是90.7%，免疫反应和12-18岁类似，目前还没有观察到心肌炎。如果疫苗能够在未来的6个月内减少70%的感染和80%的住院的话（which is very likely），那么当新冠流行程度大于今年六月的最低水平的时候(which is also very likely），疫苗的收益就是大于风险的。当然，收益大于风险是一回事，得到的收益是否值得强制是另一回事，我的观点是儿童疫苗应该靠自愿，如果家里没有高危人群的话不打也是可以理解的，因为未成年人相对的风险本来就不那么大，不像老年人那样直接就是生与死的区别。另外一点很重要的是，未成年新冠病人的传播能力也是低于成年人的。
https://www.fda.gov/media/153409/download
https://www.fda.gov/media/153447/download
最后，关于儿童新冠疫苗，著名传染病医生Monica Gandhi的观点是可以考虑把两针之间的间隔拉长，这样有生成更高质量的抗体提高有效率，也可以减少心肌炎的风险。参考这个twitter thread
https://twitter.com/MonicaGandhi9/status/1450276455280037888
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最后说两句关于药物，如果像Trevor Bedford预测的那样在endemic阶段今后每年有20-30%的人感染新冠的话，抗病毒药物会非常重要。整个美国免疫受损的人群（风湿免疫病，器官移植，肿瘤病人等等）上千万，这些人对疫苗的反应并不好，保护这些人是一个非常非常大的挑战。单抗只能结合细胞外的病毒，细胞内的病毒还是要靠Remdesivir和Molnupiravir这样的小分子药物，所以口服药Molnupiravir的意义极为重大。但是对没有其他健康问题的年轻人来说，我个人对这个药物的concern是大于疫苗的。疫苗目前已知的副作用主要来自接种后的免疫反应，包括inflammation（心肌炎），也包括概率更低的一些自免疫疾病。特别是第二针以后身体内已经有了CD8+（细胞毒性T细胞），可以直接干掉分泌抗原的细胞，而细胞凋亡本身是可以引起一系列免疫反应的。
Molnupiravir的主要问题在于致突变，在下面这个实验中，细胞在NHC（molnupiravir的代谢产物）中培养了32天之后，发现突变率是高于几种常用的抗病毒药物的，突变率是dose dependent的，略高于同样有致突变潜在问题的法匹拉韦。当然我们知道药不是这样连吃32天的，Merck自己的动物体内实验也没发现致癌率增加，但是总的来说这不是个特别好的信号。药物的作用是线性的，病毒的复制是指数的，如果及早发现被感染，少吃几天的话不一定会出问题，但是如果像一些人鼓吹的直接拿药来代替疫苗作为预防，每次密切接触了赶紧吃几天药，以新冠进入endemic之后的流行程度，我还真觉得未必安全。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8136050/
PS：真没想到这两个月一个接一个的IVM实验造假被抓包，再加上加拿大TOGETHER实验证实IVM无效之后还有人吹这玩意，还以为这玩意已经和HCQ一样过气了呢。。。现在新的“新冠网络特效药”不是青蒿素吗？169楼扒一下这个horse dewormer的皮。
https://forums.huaren.us/showtopic.html?topicid=2741379&fid=398&page=17
新冠早期治疗重不重要？当然重要，不然为什么那么多药厂都在做新冠口服药？但是不是说随便找一个药配合各种阴谋论一通猛吹就能早期治疗了，一个药有没有效果，只有well-controlled大规模RCT才是金标准，在缺少医药监管的第三世界国家搞得什么open label，回顾研究，荟萃分析之类的可以做手脚的地方太多，千万不要太当真。
