刚才看小浣熊的解释，其中有一条明显错误，显然她不是做临床前期和临床试验出身，大概不太了解这方面，提出指正以免误导。

"

其次，关于老鼠注射100微克mRNA之后体重下降和掉毛，要知道这个剂量是我们打的疫苗的3倍多，然后人的体重是老鼠体重的1000-2000倍。正常剂量5000倍都不死人的可能也就只有中药了吧（假设没撑死的话）。“”

对于老鼠和人剂量相关，远远不是体重倍比这么粗暴，还涉及到体表面积，药物分布，计算出来correction factor（Km）和重要的一点：代谢率。老鼠的代谢率是人的7倍，意味着药物在老鼠体内的半衰期比人体内快7倍，所以除了剂量还有药代的考量，以确定给药频率。简化来说，单从剂量来说，Human dose (mg/kg) to mouse dose (mg/kg) - multiply by 12.3

一篇简单的文献说明换算。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4804402/

您引用的是FDA guidance estimating maximum safe starting dose in heathy volunteer 中一个换算表格，基本适用小分子药物的。 至于Biologics，选FIH starting dose是不一样的. 参见MABEL (minimum anticipated biological effect level)方法。

Rutang48 发表于 2022-03-06 10:12

多谢补充。FiH（fisrt-in-human trial） starting dose的选择其实有几种方法，比如MRSD（maxium recommended safe dose）重点在于选择higest dose you think is safe，比如MABEL （minimum anticipated biological effect level）重点是在于选择lowest dose you think is active；还比如PK/PD modeling。各有利弊各有成功失败，确定FiH并不容易, 选择何种方式case-by-case 更加合适。就这个讨论话题，毒性更为关注，所以着眼在最大安全浓度了。

才有机会看到小鼠实验结果，大概有两组剂量，100ug 和50ug，100ug组一只雄鼠和50ug组一只雌鼠都出现了大概率由于肝脏受损引发的全身状况下降。我刚查了下pifzer人体剂量，一次30mcg（30ug），我有点不太明白，这里应该其他专业人士，求解惑。即便按雄鼠来看，100ug的剂量(鉴于一只出现不得不终止实验的老鼠，姑且认为最大毒性剂量），按照临床试验中其中一种以评价最大安全剂量的模型maxium recommended safe dose (MRSD) 来推演，mouse dose equivalent to human dose multiple by 12.3,人体剂量应该是100/12.3=8.13ug，文中没有看到给老鼠给药是什么方式，肌肉注射还是全身给药，一般来说应该以人体给药一致的方式。这个MRSD方式的缺点是一般适于全身给药不适于局部给药方式的计算，比如肌注的新冠疫苗。那么这人体剂量100ug 可能是MABEL或者PK-PD modeling或者几种方式一起分析得出来的？总之，如果老鼠给药100ug也是肌注的话，那么100ug的人体剂量，我相信做这个科研人员的严谨，只是有点迷惑。

回复 572楼三生三世的帖子

mRNA疫苗选dose主要是根据免疫反应，比如Ab titer或者T cell response，以及由此产生的AE. 一般是用non-rodent(monkey)的HNSTD为cap, 用MABEL方法。所以别再纠结小鼠的剂量怎么转换到人的人剂量。你提的MRSD也不适合Biologics.

Rutang48 发表于 2022-03-06 13:30

你把dose和readout混为一谈。。。很显然在这个实验中小鼠100ug已经出现不得不终止的情况，说明100ug已经是最大安全剂量，而不论其免疫反应如何。如你所说，如果用灵长类动物（primates）作为dose cap，那么primates的实验结果在哪里？传统计算FiH临床试验的开始剂量（ starting dose）要么是 老鼠的severly toxic dose（STD）的1/10，要么是non-rodent highest nonseverely toxic dose（HNSTD）的1/6。现在的方式包括MABEL（前面已经提过）是评价计算剂量的一种方式，而不是唯一的方式，OK？之前我提到各种方法包括MRSD大家都还在讨论利弊，还在讨论最佳方案和综合评价，而您到好只看见MABEL，不是一句武断说MRSD不适用就了事了。网上很多文献。MABEL确定的是minimum dose you think active，MRSD确定的是maximum effective dose you think safe, the higest dose in trials. 两个方式着眼点不同。另外，这不是纠结而是严谨，既然您觉得小鼠剂量对于人体剂量换算没有参考意义，你觉得为啥辉瑞还做小鼠实验？就拿猴子来做实验的话，猴子的剂量是人剂量的3.1倍。

ps我把那些缩写全部写出来全称利于科普，不想用术语缩写来唬人。

我怎么记得疫苗应该最后都要用灵长类动物做实验的，小鼠只是前期做成本比较低，万一小鼠做失败了也不用浪费昂贵的灵长类动物了。

2021majia 发表于 2022-03-06 23:50

是的呀。我没看到灵长类动物实验结果，所以那层层主说了一句也提醒了我。这不刚披露部分文件，第一次看到实验结果，我是对于动物-人体剂量转换非常谨慎，也怕有疏漏，所以提出来讨论讨论。谢谢补充。